随着中国工业化、城市化发展,重金属污染对环境和人体健康的影响日益引起人们广泛关注。大量调查显示中国一般地区人群重金属镉、铅暴露水平较安全,但存在局部地区摄入量偏高的情况; 重金属污染区镉、铅暴露情况较严峻。由于镉、铅暴露导致的各种急、慢性疾病,严重威胁着人体健康。镉暴露可引发包括肾毒性、骨损伤、神经毒性、心血管损伤、糖尿病及癌症等多器官系统损伤; 而铅导致的健康危害包括神经、免疫、血液和造血、 生殖内分泌、消化系统等。镉、铅暴露标志物研究进展主要基于代谢组学等分析方法的发展,但仍缺乏较权威的新指标。

          随着经济快速发展,人们对资源的需求量不断增大,由此引发的环境问题也日益严重。全球疾病负担研究显示,在中国主要致死致残的前15个危险因素中,与重金属污染有关的就有环境颗粒物污染、燃烧导致的室内空气污染及铅污染。重金属因其高毒性及多种环境介质的普遍存在性,是环境污染的主要组成部分。据统计,中国仅水体重金属污染率就高达80%以上。国内外研究表明镉、铅等重金属暴 露可导致多种急慢性疾病,但中国总体而言,重金属暴露资料仍较缺乏,典型重金属污染地区人群的健康危害程度也有待评估。本文针对中国近年来环境中镉、铅暴露流行病学证据、对居民健康危害现状及镉、铅暴露的生物标志物研究进展综述如下。  

1 重金属镉、铅暴露流行病学现状

        中国有 64 种金属被列为有色金属,其中对人体健康影响较大的有镉、铅、汞、铜、锌等及半有色金属砷。镉是目前最常见的重金属污染物,在生物体内半衰期长达10 ~ 30 年,为已知最易在体内蓄积的有毒物质。铅广泛应用于工业交通建筑等多领域, 2000—2010 年全国新发慢性职业中毒病例中铅及其化合物引起的新发病例居首位。重金属污染区包括涉重金属产业密集地区、单位面积重金属污染物产生量大及环境质量严重恶化的地区; 而无相关污染性企业或重金属本底值较低区域为一般地区。 

1.1 一般地区镉、铅暴露环境镉来源包括自然因素和人为因素,其中伴随其他金属开采的被动释放及作为工农业原料如电镀、塑料稳定剂及防腐剂等人为因素是环境镉暴露的主要原因。日常膳食和吸烟是一般地区镉摄入的主要来源。环境铅污染主要来源于采矿活动、含铅汽油大气残留、工业排放、化妆品及铅酸蓄电池等,其中食 物途径的摄入是人体铅的主要来源。因膳食摄入是铅、镉进入人体、影响身体健 康的主要途径,故食物中镉、铅暴露检测是一般地区环境监测的重点。上海、成都 和厦门地区市民膳食中镉、铅暴露水平研究显示,3市居民平均每周膳食中镉暴露量分别为0. 0025、0. 0051和0. 034 6 mg /kg,分别占暂定每周可耐受摄入量( provisional tolerable weekly intake, PTWI) 的35. 06%、72. 86%和138. 40%; 平均每周膳食中铅暴露量分别为0.006 2、0.006 9 和0.016 4 mg/ kg,占 PTWI 的24.77%、27.6% 和65.6%。不同年间总膳食的研究表明每人每日铅膳食摄入量稍有降低,而人群镉摄入量有增加趋势。

         近期,全国东、西和中部 8 个省 24 个市县18120名 6 ~ 60 岁人群的抽样调查结果显示,中国一般人群血镉几何均数为0. 49 μg /L,尿镉为0. 28 μg /L; 一般人群血铅几何均数为34. 9 μg /L,尿铅为1. 05 μg /L。美国研究显示,2011—2012 年美 国人群血镉水平为 0.279 μg/L,尿镉水平为 0.179μg/L,血铅水平为0.973 μg/L,尿铅为0.458 μg/L;日本一项研究显示,日本人群血镉水平为 1.23μg/L,血铅为15.8μg/L。提示,中国一般人群血铅水平明显高于美国和日本,血镉水平高于美国。 

1. 2 重金属污染区镉、铅暴露重金属污染区镉、铅超标情况日益引起人们的关注。废旧矿区附近由于重金属污染导致的潜在健康危害已日益显露。广西某锌铅矿区居民健康状况调查结果显示,该矿区环境镉污染对常住居民的肾脏产生了影响。江 西大余 76 名志愿者19年的随访研究显示,与1987年比较,2006 年镉污染更为严重,大米中镉含量增加了近1倍,志愿者 β2 - 微球蛋白( β2 -microglobulin, β2 -MG) 持续增高,提示肾功能恶化。而张文丽等发现贵州省赫章县6 ~ 75岁各组人群累积 镉暴露水平均超过世界卫生组织( World Health Organization, WHO) 提出的镉最大耐受量 60 ~ 70 μg/d,且男性55岁以上( 女性 65 岁以上) 人群镉累积暴露已达到 WHO 建议的健康危害阈值2000mg水平。吉耕中等发现湖南省学龄前儿童平均血铅为(81.9 ±34.5) μg/L,血铅超标者达23.58%, 铅中毒者为0. 49% ,其中某矿区幼儿园儿童血铅异常率高达 46. 73% 。

 2 重金属暴露对人群健康危害

2. 1 镉暴露对人群健康危害镉是污染食品和饮水的常见重金属元素。环境镉暴露导致人体健康危害除肾毒性外,还引发骨损伤、癌症、神经毒性、糖尿病及心血管损伤等。Chen 等研究发现女性或男性血镉分别为0~2 、2~5 及 > 5μg/L时 ,骨密度依次为 0.67、0.63 和 0.60或 0.88、0.85 和 0. 81 g /cm² ,提示骨密度降低与血镉水平呈正相关。镉与乳腺癌发生的研究结果并不统一,有研究显示镉暴露不是乳腺癌发生的风险因子。但岑玉玲等研究结果显示,尿镉高、中低水平组乳腺癌患者人表皮生长因子受体2( human epidermal growth factor receptor-2, HER-2 ) 阳性率分别为28. 2% 和 16. 5% ; 淋巴结和( 或) 远处转移率分别为 47. 2% 和32. 0%; 且尿镉高水平组乳腺癌患者 TNM 分期较晚; 尿镉水平与患者 HER-2 状态,区域/远处转移状态及乳腺癌阶段均相关联。另有研究显示,镉暴露可对男性工人的生殖系统产生内分泌干扰作用。

 2. 2 铅暴露对人群健康危害职业接触铅导致的健康危害包括神经、免疫、血液和造血、生殖内分泌、消化系统等并可累及肾脏。Murata等研究认为血铅浓度为107 ~ 175μg /L 时即可产生神经毒性。李刚等研究发现与非暴露组比较,中短期铅暴露工人外周血白细胞数、粒细胞百分比及绝对值明显升高,提示铅暴露可能增加血液中炎症细胞数。而林晓娜等研究显示,血铅最高剂量组( >600 μg /L) 正中神经末端潜伏期均值为3. 63 ms,明显长于总均值3. 30 ms; 波幅均值为5. 63 μV,明显低于总均值7. 27 ΜV; 而各组运动神经传导速度之间无统计学差异,表明铅对正中神经远端潜伏期和振 幅具有影响但不影响运动神经传导速度。王燕等对中国铅对男性生殖健康影响进行了meta分析,结果显示铅接触致男性阳痿、早泄的合并relative risk ( RR) 值分别为 2. 55 和 2.23,表明铅可对男性的生殖健康造成损伤。此外,铅对儿童的影响 尤为引人关注,铅暴露可能影响儿童生理发育、认知功能和社会情绪。梁肖云等研究显示儿童血铅与网织红细胞参数呈相关性,提示铅对血液系统具有一定影响。 

3 重金属暴露的生物标志物

        重金属暴露危害人体的早期表现不明显,常规检查难以发现。而重金属暴露生物标志物研究可为重金属中毒早期诊断提供依据,监测健康损害的发生、发展,并及时预防和治疗。 

3. 1 镉暴露生物标志物镉暴露早期评价指标主要集中在肾脏,传统的尿中肾毒性生物标志物包括3类: ( 1) 镉及镉结合蛋白—金属硫蛋白(metallothionein, MT) ,镉与 MT 结合形成的镉-MT 可经血液在肾脏蓄积而产生毒性;(2)低分子蛋白,如β2 - MG、克拉拉细胞蛋白( Clara-cell protein, CC-16) 、α - 微球蛋白、视黄醇结合蛋白、维生素 D 结合蛋白等; ( 3) 因近曲小管病理损伤而升高的蛋白,如尿 N -乙酰 - β - D - 氨基葡萄糖苷酶、α 谷胱甘肽 - S -转移酶等。近年发现的肾损伤分子 - 1( kidney injury molecule-1,Kim-1) 是一种新型的肾损伤指标,较尿蛋白出现早4 ~5 周,较CC-16 和MT 早1~3 周。尿液中 Kim-1是第一个被美国食品药品监督管理局和欧洲药物机构认证的肾毒性指标。随着代谢组学发展,人们希望通过代谢组学方法发现新型标志物。如利用高分辨率氢核核磁共振光谱仪 ( high-resolution 1H NMR spectroscopy) 发现,尿中柠檬酸盐水平与尿镉水平显著相关,可能成为镉肾毒性的生物标志物。Gao 等 利用液相色谱 4 极杆飞行质谱及气相-质谱连用技术检测长期镉接触人群尿代谢物,结果显示包括氨基酸代谢、半乳糖代谢、肌酸代谢及类固醇激素的代谢产物均发生改变。其中N-甲基-L-组氨酸在尿镉浓度很低时就显著升高,可能成为镉的敏感标志物。 

3. 2 铅暴露生物标志物按照生物标志物的系统分类方法,铅暴露的生物标志物分为: 接触标志物、效应标志物。其中铅的接触标志物包括全血铅、红细胞铅、血浆铅、唾液铅、骨铅、尿铅、发铅、指( 趾) 铅和齿铅等。但最广泛认可的用于检测体内铅负荷及评估铅摄入量的指标是血铅。铅的血液系统损伤标志物有锌原卟啉( zinc protoporphyrin, ZPP) 、 δ-氨基乙酰丙酸脱水酶( δ-aminolevulinic acid dehydratase, δ-ALAD) 等。研究表明 δ-ALAD 与血铅 呈负相关,而 ZPP 活性与血铅呈正相关。此外 WHO 认为辅酶 I 合成酶( nicotinamide adenine dinucleotide synthetase, NADS) 降低是铅对人体产生的重要效应,故NADS活性可能作为铅的生物效应指 标。铅中毒患者血浆中铅能取代铜与血浆铜蓝蛋白氧化酶结合,导致铜蓝蛋白氧化酶活性降低,故铜蓝蛋白氧化酶也可作为铅的监测指标。冯祖辉等检测冶炼工人血铅与热应激蛋白70( heat shock protein-70,HSP70) 的关系时,发现二者呈正相关( r = 0. 322, P < 0. 05),提示HSP70可作为铅接触人群监控的生物标志物。 

4 小结

         随着国家对重金属危害的重视,重金属污染及其人群健康损害研究力度正不断加强,但现有数据基本是静态的调查结果,缺乏大样本的动态数据积累; 重金属镉、铅对人体健康的危害尤其是慢性持续暴露导致疾病的研究普遍为小样本回顾性调查,缺 乏大样本前瞻性队列研究; 而镉、铅暴露的生物标志物也缺乏较权威的新指标,使得重金属靶器官损害不能实现早期预警。中国环境重金属暴露对人群健康的影响仍有许多问题有待探讨,重金属污染大数据库的建立、新型早期预警标志物的研发将是重金属污染健康危害未来的研究重点和方向。